Hosting por dinahosting.
LAZOS Pro-Solidariedade

info VHB

  1.  De que falamos?
  2. Cal é a evolución natural da infección crónica polo VHB?
  3. Cando está indicado realizar o screening da infección polo VHB?
  4. Como se diagnostica a infección crónica polo VHB?
  5. Cal é o seu seguimento?
  6. Como debe realizarse o screening do CHC?
  7. Cal é o seu prognóstico?
  8. Como se trata?
  9. Algoritmo diagnóstico
  10. Cal é o seguimento dos pacientes que reciben tratamento?
  11. Como se manifesta a coinfección do VHB con outros virus?

De que falamos?

A hepatite B crónica defínese como unha infección persistente de polo menos 6 meses do virus da hepatite B (VHB), que se manifesta pola presenza do antígeno de superficie do VHB (HBsAg), do anticorpo IgG contra o antígeno do core do VHB (anti-HBcAg) e ausencia de resposta inmune natural (anti-HBsAg). Estímase que preto de 400 millóns de persoas en todo o mundo teñen infección crónica polo VHB (Sorrell *MF, 2009).

A prevalencia da infección polo virus varía moito nos distintos países, considéranse de alta prevalencia cando a infección crónica afecta a máis do 8% da poboación, como son: o sueste asiático, China, África subsahariana e algunhas rexións do leste de Europa. Intermedia, do 2 ao 7% e baixa, cando é menor do 2%: norte e algunhas zonas de América do sur, Australia, norte e oeste de Europa (Lok AS, 2007). En España preto de 300.000 persoas padecen a infección e aínda que a prevalencia actual é baixa polos programas de vacinación que existen en todo o país, a posta en marcha do screening optimizado de doantes de sangue, así como as melloras na esterilización de produtos e derivados sanguíneos, estímase que nos próximos anos pode aumentar pola progresiva inmigración procedente de países con alta prevalencia (Moreno D, 2004; Salleras L, 2007).

A maioría dos portadores do VHB non desenvolverán manifestacións clínicas, alteracións bioquímicas ou histolóxicas de enfermidade hepática, pero entre un 15 a un 40% poderán sufrir as consecuencias que ten a infección: fallo hepático agudo (até un 0.5%), cirroses hepática e carcinoma hepatocelular (CHC) (Lok AS, 2007). A infección crónica polo VHB, é responsable até do 25% das mortes en mozas e nenos, e do 15% dos adultos por cirroses ou CHC (Weinbaum CM, 2008). Recentemente observouse unha posible asociación da exposición ao virus co desenvolvemento de cancro pancreático (Hassan MM, 2008).

Cal é a evolución natural da infección crónica polo VHB?

A evolución natural da infección crónica do VHB dependerá da interacción entre a replicazón viral e a resposta inmune do hóspede, ademais doutros factores como o consumo concomitante de alcol ou a coinfección con outros virus que provoquen hepatites. Recoñécense cinco fases evolutivas de replicazon viral na infección crónica polo VHB que non son necesariamente consecutivas. (ver Táboa 1) (EASL, 2009; NICE, 2006; Sorrell MF, 2009; Weinbaum CM, 2008):

Fase de tolerancia inmune. Na infección perinatal ou na primeira infancia, existe unha etapa de alta replicación viral a nivel hepático con ausencia ou mínima inflamación na biopsia hepática, os pacientes teñen niveis altos do DNA do VHB en sangue e son altamente infecciosos. Este período pode durar anos ata que progrese a enfermidade activa e a proporción de pacientes nos que desaparece espontaneamente o HBeAg é moi baixa.

Fase de hepatite crónica B activa. É o primeiro estadio de enfermidade activa no que o sistema inmune empeza a loitar contra o virus. Caracterízase pola presenza en soro de niveis altos do DNA do VHB, do HBeAg (antígeno e da hepatite B) e de transaminasas, que provoca un aumento da actividade inflamatoria e necrótica na histología hepática. Nesta fase existe un risco importante de desenvolver cirroses (dun 2 a un 5.5% anual) e CHC.

Fase de seroconversión do HBeAg. En persoas infectadas co HBeAg positivo, o seguinte estadio de infección ocorre cando existe a suficiente inflamación hepática como para destruír os hepatocitos. Esta situación simula os síntomas dunha infección aguda e acompáñase da progresiva desaparición en soro do HBeAg, do DNA do *VHB e a aparición de anticorpos anti-HBe con diminución da actividade inflamatoria na histología hepática. A seroconversión espontánea ocorre entre o 1 ao 3% anual, é máis frecuente en anciáns, pacientes con niveis altos da *ALT, en ausencia durante varios anos do DNA do VHB e con xenotipo B do virus. Relaciónase con mellor prognóstico, maior calidade de vida e menor risco de progresión da enfermidade. Son os pacientes en estado de portador inactivo do HBsAg.

Fase de hepatite crónica B con HBeAg negativo. Descubriuse máis recentemente e caracterízase porque o virus non produce secreción do HBeAg das células infectadas. Pode ocorrer desde o inicio da enfermidade ou no curso da mesma. É máis prevalente en zonas como Asia ou o Mediterráneo e máis frecuente en anciáns ou en persoas con enfermidade hepática máis avanzada. Os niveis do DNA do VHB aínda que están por encima de 2.000*UI/ml, adoitan ser menores que en pacientes co HBeAg positivo. A enfermidade maniféstase de maneira flutuante, con elevacións persistentes de transaminasas que poden chegar a ser fulminantes. O seu prognóstico é malo, cunha incidencia anual de cirroses que pode alcanzar o 10% e só poucos casos evolucionan a remisión completa.

Fase de seroconversión do HBsAg. Consiste na formación de anticorpos contra o HBsAg, a desaparición deste antíxeno en soro e presenza de niveis baixos do DNA do VHB até no 50%. Significa a resolución da enfermidade en pacientes que non evolucionaron a cirroses, pero non desaparece totalmente o risco de desenvolver cirroses ou CHC nun futuro. Ocorre espontaneamente nun 2% anual dos que padecen infección crónica polo VHB de países con menor endemia e é máis frecuente ao ano seguinte da seroconversión do HBeAg.

Cando está indicado realizar o screening da infección polo *VHB?

Actualmente non existe evidencia suficiente para recomendar o screening á poboación xeral asintomática. O seu obxectivo máis importante consiste en identificar pacientes con infección crónica (que constitúen a principal fonte de transmisión do virus) e poder vacinar contra a hepatite B ás persoas con maior risco de contraer a enfermidade ou na profilaxis da exposición accidental. Recoméndase a determinación do HBsAg e do anti- *HBs ou do anti-HBc total nos seguintes casos (Weinbaum CM, 2008):

Persoas nadas en rexións con prevalencia do HBsAg maior ou igual ao 2%, incluída poboación inmigrante, refuxiados e nenos adoptados procedentes destas zonas.

Homes homosexuais e persoas adictas a drogas por vía parenteral (ADVP). Estes grupos deben testarse para a infección crónica do VHB na mesma visita en que se lles administrará primásea dose da vacina.

Persoas que van tratarse con fármacos inmunosupresores ou quimioterapia. Nestes casos é importante determinar o anti-HBc e o anti-HBs. Os HBsAg positivo, poderán beneficiarse da profilaxe antiviral con lamivudina para non reactivar a infección (Loomba R, 2008).

Todos os pacientes con elevación descoñecida de transaminasas (AST ó ALT) e en infectados polo virus da hepatite C (VHC), deberá estudarse a presenza do HBsAg.

Doantes de sangue, plasma, seme, órganos ou tecidos. Nestes casos recoméndase a detección de HBsAg, anti-HBc e o DNA do VHB.

A todas as mulleres embarazadas realizaráselles a determinación do HBsAg preferiblemente no primeiro trimestre de cada embarazo. En caso de confirmarse a presenza do HBsAg, ou cando se descoñeza porque non puidese determinarse, haberá que administrar aos seus fillos nas primeiras doce horas postparto, a primeira dose de vacina da hepatite B xunto coa inmunoglobulina da hepatite B (IGHB) profiláctica. Esta medida demostrou unha eficacia do 95% na prevención da transmisión perinatal da enfermidade (Lok AS, 2007).

Nenos nados de nais con HBsAg positivo. Haberá que realizarlles determinación do HBsAg e do anti-HBs, aos dous meses de completar o tres dose da vacina (entre os 9 e 15 meses de idade), para comprobar a súa eficacia.

Contactos familiares e parellas sexuais de persoas con HBsAg positivo. Administraráselles a primeira dose de vacina na mesma visita que se lles realice a determinación do HBsAg e é importante completar o estudo solicitando o anti-HBc e o anti-HBs para detectar casos que poderán recibir o ciclo completo de vacinación.

Persoas que tiveron contacto con sangue ou fluídos corporais que justifique a profilaxis post exposición. Recoméndase a administración conxunta nas primeiras 12 horas dunha dose de vacina da hepatite B e dunha dose de IGHB. Haberá que realizar tamén o test do HBsAg ás persoas que son fonte do contacto. A vacinación sistemática a profesionais sanitarios e traballadores públicos expostos a fluídos de posible infección, conseguiu reducir notablemente a incidencia de hepatite B nestes grupos de risco.

Pacientes que van iniciar hemodiálises. Realizarase a determinación do HBsAg, anti-HBc e do anti-HBs, para poder vacinar aos susceptibles e nestes, realizar un seguimento anual para coñecer a resposta á vacina.

Persoas infectadas polo virus da inmunodeficiencia adquirida (VIH).

Recoméndase proporcionar información a preto dos mecanismos de transmisión do VHB a todas as acudir portadoras do HBsAg para evitar que infecten a outros, motivar o cambio nalgúns estilos de vida, recomendar o uso de métodos barreira nas relacións sexuais coas súas parellas se aínda non están completamente vacinados, eliminar o consumo de alcol e vacinarse con dúas dose da vacina contra a hepatite A en un intervalo de 6 a 18 meses se padecen unha infección crónica polo VHB (New York State Department of Health, 2008).

Como se diagnostica a infección crónica polo VHB?

As persoas con infección crónica polo VHB habitualmente permanecen asintomáticas, sen evidencia clínica de enfermidade hepática até o desenvolvemento de cirroses ou en estadios finais da enfermidade. Algúns poden ter exacerbaciones e presentar unha clínica similar á infección aguda, en ocasións con elevación do anti-HBc IgM que poderían confundirse co diagnóstico dunha hepatite B aguda e de niveis tan altos da alfa fetoproteina como no diagnóstico dun CHC (Weinbaum CM, 2008).

Na avaliación inicial do paciente con infección crónica polo VHB, é importante recoller na historia clínica os antecedentes familiares de infección polo VHB ou historia de CHC, consumo de alcol e factores de risco para outras enfermidades de transmisión sexual. Debe realizarse unha exploración física para descartar inflamación ou aumento do tamaño do fígado, a maioría das veces será normal. Cando existe descompensación hepática por cirroses pode haber ictericia, ascitis, edemas periféricos e encefalopatía (Lok AS, 2007).

Haberá que solicitar as probas de laboratorio indicadas para confirmar dano hepático (Mast EE, 2007; New York State Department of Health 2008; EASL, 2009; Weinbaum CM, 2008):

Hemograma completo, tempo de protrombina e o cociente normalizado internacional (INR).

Bioquímica hepática: aspartato aminotrasferasa (AST), alanino aminotranferasa (ALT), gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), fosfatasa alcalina e albúmina. Normalmente os niveis da ALT son superiores aos dos da AST e están por baixo de 100EU/ml, con todo esta proporción pode investirse se a enfermidade evolucionou a cirroses.

Marcadores de hepatites B incluídos os de replicación viral (HBeAg, e o DNA do VHB) (Ver Marcadores de hepatites): polo menos un estará presente nalgunha das fases da infección, excepto o HBcAg que non circula en sangue. A determinación do DNA do VHB é importante tanto no diagnóstico, seguimento, como na decisión de iniciar tratamento.

Serología doutros virus: VIH, VHC, virus da hepatite A (VHA) e virus da hepatite D (VHD).

Niveis da alfafetoproteina (AFP) para descartar a presenza dun CHC no momento do diagnóstico.

Ecografía en pacientes con factores de risco para o CHC.

A biopsia hepática proporciona información sobre o grao de dano hepático e permite descartar outras causas de enfermidade hepática, estará indicada se as probas de laboratorio suxíreno ou cando non estean claras as indicacións do tratamento e na decisión para realizala teranse en conta a idade do paciente, os niveis de transaminasas así como os do HBeAg e do DNA doVHB (Lok AS, 2007).

Recoméndase a realización de biopsia hepática tanto en pacientes con elevación da ALT como con niveis do DNA do VHB por encima de 2000 EU/ml, non está indicada nos que exista evidencia de cirroses ou cando se deba iniciar tratamento sen ter en conta o grao de inflamación ou fibrosis hepática e tampouco o estaría inicialmente en pacientes menores de 30 anos con persistencia de niveis normais da ALT e altos do DNA do VHB, sen antecedentes familiares de CHC ou cirrosis e sen sospeita de enfermidade hepática. Nun futuro próximo espérase que o emprego de métodos diagnósticos non invasivos como a elastografía de transición ou os marcadores serolóxicos poidan substituír á biopsia hepática para a determinación do grao de fibrosis (EASL, 2009).

Os criterios diagnósticos son (Lok AS, 2007; EASL, 2009; Sorrell MF, 2009):

Táboa 1. Criterios diagnósticos (Lok AS, 2007; EASL, 2009; Sorrell MF, 2009).

Fase de tolerancia inmune

Hepatite crónica activa por VHB

Portador inactivo do VHB

Hepatite B resolta

(Fase de seroconversión do HBsAg)

HBsAg + máis de 6 meses

HBeAg +

DNA do VHB > 20.000EU/ml

Niveis normais da ALT

Ausencia de inflamación en biopsia hepática

HBsAg + máis de 6 meses

DNA do *VHB > 20.000 EU/ml

Elevación persistente da ALT/AST

Presenza de moderada ou severa necroinflamación en biopsia hepática

HBsAg + máis de 6 meses

HBeAg- e Anti-HBe+

DNA do VHB< de 2.000EU/ml

Normalidade persistente dos niveis de ALT/AST

Ausencia de inflamación en biopsia hepática

Paciente previamente coñecido con historia de hepatite B aguda ou crónica con anti-HBs+

HBsAg-

Niveis *indetectables do DNA do VHB

Niveis normais da ALT

Cal é o seu seguimento?

Todas as persoas identificadas con infección crónica polo VHB deberán derivarse a un profesional con experiencia no manexo de enfermidades hepáticas crónicas, con obxecto de determinar os niveis de replicación viral e o grao de dano hepático (Weinbaum CM, 2008).

O seguimento de pacientes con hepatite crónica polo VHB deberá ser o seguinte (Lok, AS2007):

Pacientes con HBeAg positivo:

Con niveis normais de transaminasas e elevación do DNA do VHB: determinaranse os seus niveis cada 3 a 6 meses e con máis frecuencia se se elevan os niveis da ALT. Recoméndase confirmar a presenza do HBeAg cada 6 a 12 meses.

Pacientes con HBeAg negativo:

Con anti-HBe positivo, niveis normais da ALT e do DNA do VHB por baixo de 2.000 EU/ml, recoméndase realizar determinacións da ALT cada 3 meses durante o primeiro ano e despois cada 6 e 12 meses, a condición de que non se detecten elevacións de transaminasas que obrigarían a aumentar a frecuencia das súas determinacións xunto co DNA do *VHB.

Con anticorpos anti-HBe positivos, niveis do DNA do VHB menores ou iguais de 2.000 UI/ml e elevación da ALT, deberán realizarse medicións polo menos anuais dos niveis do DNA do VHB (New York State Department of Health 2008).

Como debe realizarse o screening do CHC?

A incidencia anual de CHC en pacientes portadores de hepatites B é do 0.5% e aumenta coa idade. Do dous test máis utilizados para o screening do CHC, a ecografía ofrece maior sensibilidade (65-85%), especificidade (maior do 90%) e precisión diagnóstica que a determinación da AFP (sensibilidade só do 60%). A realización de ecografías periódicas permite identificar o CHC en estadios tratables e mellorar a supervivencia a longo prazo. O emprego das dúas probas combinadas para o screening aumenta os custos e a proporción de falsos positivos (Bruix *J, 2005).

Recoméndase realizar o cribado para o CHC con ecografías periódicas cada 6 meses aos portadores do VHB con factores de risco para o desenvolvemento do CHC (Ver factores de risco do CHC) e a calquera portador maior de 40 anos con elevacións persistentes ou intermitentes da ALT e/ou niveis do DNA do VHB por encima de 2.000 EU/ml. Recoméndase abandonar a determinación da AFP como técnica de cribado do CHC (Forner A, 2009; Lok AS, 2007).

Cal é o seu prognóstico?

O prognóstico da infección crónica polo VHB, dependerá tanto da situación clínica do paciente como da súa actividade viral (estado de portador inactivo do virus ou enfermidade activa da infección) e é peor nos de rexións endémicas. A proporción anual de desaparición espontanea do HBsAg é do 0.5 ao 2% e menor en zonas de maior prevalencia de enfermidade, aínda que recentemente observouse que pode aumentar ao longo dos anos de seguimento (Chu CM, 2007). Esta seroconversión é máis frecuente en adultos que en nenos e acompáñase da desaparición do DNA do VHB e a normalización dos niveis da ALT (Wenbaum CM, 2008).

Observouse que a progresión da infección cónica polo VHB ao longo de 5 anos en áreas endémicas é: un 12-20% evoluciona a cirroses compensada, 20 ao 23% de cirroses compensada a descompensada e un 6 a un 15% de cirroses compensada a CHC (Fattovich G, 2008).

Outros factores independentes que se relacionan con peor supervivencia a longo prazo son: tempo prolongado de replicación viral, idade avanzada, hipoalbuminemia, trombocitopenia, esplenomegalia e hiperbilirrubinemia. A desaparición en soro do HBeAg e do DNA do VHB, asócianse a un mellor prognóstico.

Os pacientes con infección crónica polo VHB e maior risco de desenvolver cirroses hepática son: pacientes con evolución prolongada da enfermidade (maior idade), xenotipo C do VHB, niveis altos do DNA do VHB, consumo habitual de alcol, coinfección co VHC, VHD ou VIH e fumadores (Lok SF, 2007).

Aínda que a cirroses hepática é o principal factor de risco para a evolución a CHC, outros relacionados son (Bruix J, 2005; Chen CJ, 2006; Yang *HI, 2002): sexo home, idade adulta, historia familiar de CHC, tempo prolongado de infección polo virus, genotipo C, presenza do HBeAg positivo, niveis elevados do DNA do *VHB (> de 10,000 copias/*ml), coinfección co VHC ou co VIH, poboación asiática (mulleres >de 50 e homes > de 40) e africana maior de 20 anos.

O risco de desenvolver CHC e morte é maior en pacientes homes, coinfección co virus da hepatite D, C, VIH, aumento do DNA do VHB e cirroses (Shamliyan TA, 2008).

As persoas alcohólicas infectadas polo VHB, teñen menor supervivencia e maior risco de dano hepático, cirroses e CHC fronte ao non alcohólicos (Bedogni G, 2008).

Como se trata?

A. Obxectivos do tratamento:

Os principais obxectivos do tratamento da hepatite crónica B son (EASL, 2009; Sorrell MF, 2009; Weinbaum CM, 2008):

Obxectivo Prioritario: Diminuír a mortalidade

  • Evitar a progresión a cirroses e CHC.
  • Atrasar / evitar os episodios de descompensación.

Outros obxectivos:

  • Aumentar a calidade de vida.
  • Reducir a necesidade de transplante hepático.
  • Diminuír o número de fontes de contaxio?
  • Obxectivos virales/bioquímicos:
  • Reducir os niveis séricos de ADN-*VHB.
  • Inducir a seroconversión de HBs Ag.
  • Inducir a seroconversión de Hbe Ag (suxeitos Hbe Ag +).
  • Normalizar os valores de transaminasas.

A resposta ao tratamento poderá identificarse con cambios na serología, bioquímica (diminución dos niveis da ALT) e na histología hepática (diminución da inflamación e fibrosis hepática) (*NICE, 2008; Sorrell MF, 2009):

Fármacos dispoñibles:

Na actualidade existen sete fármacos aprobados pola FDA, EMEA e AEM para o tratamento da infección crónica polo VHB (Sorrell MF, 2009): interferón alfa 2b, interferón pegilado alfa 2a, lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina e tenofovir. Lamivudina, entecavir e telbivudina son análogos dos nucleósidos, adefovir e tenofovir, son análogos de nucleótidos. Tanto o interferón alfa, como os análogos de nucleósidos/nucleótidos (AN) poden conseguir a desaparición do DNA do VHB en soro, que de maneira persistente reduce o risco de desenvolvemento de resistencias, aumenta as posibilidades de seroconversión en pacientes con HBeAg positivo e a perda do HBsAg tanto en pacientes con HBeAg positivo como nos HBeAg negativo ademais de lograr a remisión da enfermidade (EASL, 2009). O principal inconveniente do tratamento a longo prazo cos AN consiste na aparición de resistencias, estas relaciónanse cos niveis do DNA do VHB previos ao comezo do tratamento, a rapidez coa que se logra a supresión da actividade viral e se previamente tratouse con outro fármaco AN. De todos os AN, o que as desenvolve con maior frecuencia é a lamivudina, abrigo en pacientes sen tratamento previo con outro AN (70% nos primeiros 5 anos de tratamento). O entecavir consolidouse como o fármaco de máis alta barreira xenética e por tanto, con mínima incidencia de resistencias, mesmo aos 5 anos de tratamento. Descoñécese se cos outros fármacos AN poden aumentalas prolongando a duración do tratamento, en pacientes que xa as desenvolveron con lamivudina e necesítanse máis estudos para determinar cales poderían ser as mellores combinacións farmacolóxicas para previlas. Na actualidade o máis importante para previlas é o emprego razoable dos AN, non deberían usarse en pacientes con enfermidade leve, nos que se sospeite que non alcanzarán unha resposta mantida e abrigo nestes casos, se son menores de 30 anos (NICE, 2006; Lok AS, 2007; *Weinbaum CM, 2008).

Tanto o entecavir como o tenofovir demostraron a súa baixa capacidade de inducir resistencias e ambos están recomendados como primeira opción terapéutica en monoterapia (EASL, 2009).

Os profesionais deberán considerar os posibles riscos e beneficios dos fármacos dispoñibles co paciente e ademais terase en conta a súa seguridade, eficacia, custos e risco de inducir resistencias (Lok AS, 2007; Sorrell MF, 2009).

Recentemente publicouse unha revisión sistemática para avaliar a eficacia da terapia antiviral en adultos con infección crónica polo VHB e ningún deles demostrou por se só ter unha eficacia completa de todos os parámetros estudados (melloría clínica, a nivel da serología ou histolóxica hepática) (Shamliyan TA, 2009). Tampouco ningún dos fármacos puido demostrar beneficio sobre a mortalidade global, mortalidade hepática ou no desenvolvemento de CHC (Sorrell MF, 2009).

Interferón:

No momento actual están aprobados para o seu uso no tratamento da hepatite crónica polo VHB, o interferón-alfa2b e o alfa2a pegilado, ambos con propiedades antivirais, inmunomoduladoras e antiproliferativas, demostraron a súa eficacia na supresión da replicación do VHB e proporcionar remisión da enfermidade hepática (Lok AS, 2007). As súas principais vantaxes consisten en que se coñece a duración concreta do tratamento (de 16 a 48 semanas) e que non se relaciona coa aparición de resistencias (Sorrell MF, 2009), pero a súa utilidade vese limitada porque só consegue a remisión en menos do 50% de pacientes tratados e son frecuentes as recaídas tras o tratamento (Nacional Horizon Scanning Centre, 2007). A resposta virolóxica defínese cando se alcanza unha concentración do DNA do VHB menor de 2000UI/ml tras 24 semanas de tratamento e a resposta serolóxica cando se produce a seroconversión nos pacientes con HBeAg positivo. Están contraindicados na cirrosisdescompensada, enfermidade autoinmune e en depresión severa descompensada ou psicose (NICE, 2006; EASL, 2009; Sorrell MF, 2009).

a. Interferón alfa-2b:

En pacientes con hepatite crónica polo VHB e HBeAg positivo os predictores máis importantes de resposta son os niveis da ALT máis de dúas veces por encima do límite normal e niveis baixos do DNA do VHB previos ao tratamento. O aclaramiento de de o HBeAg pode durar de 4 a 8 anos nun 90%.Non está claro que diminúa a incidencia de CHC nas persoas tratadas.

En pacientes con hepatite crónica polo VHB e HBeAg negativo só se consegue resposta do 15 ao 30% e as recaídas ao cinco anos tras suspendelo alcanzan o 50% aínda que poden ser menores se se prolonga o tratamento a 2 anos (Lok AS, 2007).

Interferón pegilado- alfa 2a:

Aínda que a súa eficacia é similar ao interferón alfa-2b, ofrece unha posoloxía máis cómoda.

En pacientes con hepatite crónica polo VHB e HBeAg positivo, consegue unha porcentaxe maior de seroconversión que o interferón alfa e que lamivudina en monoterapia. O predictor máis importante de seroconversión son os niveis previos da ALT. Outros factores que inflúen nunha resposta favorable ao tratamento son: niveis baixos do DNA do *VHB, índice de actividade histolóxica elevada, genotipos A e B.

En pacientes con hepatite crónica polo VHB e HBeAg negativo os resultados de supresión de replicación viral son maiores se se administra xunto con lamivudina, pero a monoterapia con interferón pegilado demostrou ser comparable á combinada cos dous fármacos no mantemento da resposta. Non se coñece con exactitude cales son os mellores predictores de resposta ao tratamento nestes casos Lok AS, 2007).

Lamivudina:

Demostrou eficacia na supresión da replicación viral e mellorar a enfermidade hepática só durante o tratamento. A seroconversión do HBeAg tras un ano de tratamento é similar á que se consegue con 16 semanas de interferón-alfa, pero menor que cun ano do pegilado (Lok AS, 2007). Actualmente non se considera un fármaco de primeira elección no tratamento de pacientes con infección crónica polo VHB, abrigo nos que teñen unha carga de replicación viral elevada, polo risco de inducirlles resistencias (*NICE, 2008).

O seu principal inconveniente é o risco de desenvolver resistencias (14%-32% tras un ano de tratamento e até o 70% en 5 anos). Existen uns factores que as favorecen: tratamento prolongado, niveis elevados do DNA do VHB previos e niveis altos de replicación viral tras inicialo. Deberán sospeitarse cando a ALT e a AST aumenten de forma significativa despois de iniciar un descenso coa introdución do fármaco ou coa reaparición do DNA do VHB. Se se confirma haberá que realizar un tratamento de rescate con fármacos efectivos contra as resistencias a lamivudina como o tenofovir (Lok AS, 2007; *NICE, 2007).

O tratamento pode suspenderse cando se confirme a seroconversión en dúas determinacións separadas entre un e tres meses cada unha e polo menos tras 6 meses de tratamento desde que apareza o anti-HBe. Aínda que a resposta pode alcanzarse no 90%, débese realizar un seguimento cada 1-3 meses e despois cada 3-6 meses para detectar posibles recaídas. Se estas ocorren, poderase reintroducir o fármaco se non apareceron resistencias.

Se non se conseguiu a seroconversión durante dous anos de tratamento con lamivudina haberá que considerar cambialo por outro con menor risco de desenvolver resistencias (Lok AS, 2007).

Adefovir Dipivoxil

Non debe utilizarse previo ao tratamento con lamivudina e pode usarse só ou en combinación con esta en pacientes que desenvolveron resistencias á lamivudina (National Horizon Scanning Centre, 2007; NICE, 2006). O seu emprego en nenos non esta actualmente aprobado (Lok AS, 2007). É máis caro que o tenofovir e menos eficaz ao inducir máis resistencias (EASL, 2009).

Algúns estudos sinalan que entre un 20-50% de pacientes tratados con 10mg diarios non obtiveron unha primeira resposta favorable, suxerindo que probablemente se necesiten doses máis altas do fármaco.

Entecavir:

Pode considerarse como primeira opción en pacientes HBeAg positivo que non recibiron previamente AN, porque consegue niveis de seroconversión tan altos como interferón e é máis eficaz que lamivudina en obtela, coa vantaxe de ter menor capacidade de inducir resistencias. Tamén demostrou ser máis eficaz que a lamivudina nos HBeAg negativos que previamente non recibiron tratamento con AN (Scottish Medicines Consortium, 2008).

Telbivudina:

Demostrou ser máis potente que lamivudina en conseguir a ausencia de replicación viral e pode utilizarse en monoterapia no canto de lamivudina. O seu emprego está limitado pola súa importante capacidade de inducir resistencias e tampouco se coñece cal é a duración óptima de tratamento (Lok AS, 2007; NICE, 2008; Scottish Medicines Consortium, 2008).

Tenofovir disoproxil:

Demostrou ser máis efectivo que outros AN en alcanzar unha resposta completa tanto en pacientes con HBeAg positivo como negativo (Scottish Medicines Consortium, 2008; Healhcote J, 2008; Marcellin P, 2008). O seu perfil de seguridade é similar ao adefovir e a súa eficacia maior nos que previamente non recibiron tratamento con AN ou nos que tiveron resistencias a lamivudina (Lok AS, 2007).

Tratamento combinado:

A combinación de fármacos demostrou maior eficacia que a monoterapia en pacientes con coinfección por HIV ou polo VHC. As súas principais vantaxes son o aumento da potencia antiviral e diminución da capacidade de inducir resistencias pero a expensas de aumentar custos, interaccións ou efectos secundarios. Na actualidade non puido demostrar ningunha combinación que supere a eficacia da monoterapia no tratamento da hepatite crónica polo VHB (Lok AS, 2007).

Táboa 2

Fármaco

Indicacións

Doses e vía de administración

Efectos adversos

Observacións

Interferón alfa-2b

(Lok AS, 2007; NICE, 2006)

HBeAg positivo: con elevación persistente, intermitente ó normais da ALT (frecuente en nenos que han adquirida a enfermidade no parto), asiáticos e nenos.

Pacientes que non responderon a un tratamento previo con interferón alfa, algúns con HBeAg negativo poden responder a un segundo ciclo co mesmo fármaco.

Cirrosis compensada.

5 millóns de unidades (MU)/día sucutánea ó 10MU tres veces por semana (nos nenos deberá reducirse inicialmente nun 25-50%).

Síndrome-flu: febrícula, malestar, cansazo, artralgias; leucopenia e plaquetopenia; depresión, insomnio, perda de peso, alopecia e irritabilidad. Todos eles reversibles ao suspender o tratamento.

A duración media é de 16 a 24 semanas en pacientes con HBeA positivo, e polo menos durante 12 meses nos HBeAg negativo.

Realizar un hemograma completo, bioquimica hepática cada 4 semanas e determinación de TSH e niveis do DNA do VHB cada 3 meses.

En pacientes con HBeAg positivo realizar determinacións do anti-HBeAg cada 6 meses durante o tratamento, ao finalizalo, realizar as determinacións previas cada 12 semanas nos primeiros 6 meses.

Interferón pegilado- alfa 2ª

(Lok AS, 2007;*NICE, 2006)

Adultos con HBeAg positivo ou negativo, enfermidade hepática compensada e evidencia de replicación viral, aumento da ALT e inflamación e ou fibrosis na histología hepática.

180mcg subcutánea unha vez por semana durante 48 semanas, pode ser menor e durante menos tempo en pacientes con HBeAg positivo e maior en HBeAg negativo para conseguir proporcións máis altas de resposta mantida.

Os efectos secundarios son similares ao*interferón-alfa 2b.

Entecavir

(NICE, 2008)

Adultos con enfermidade hepática compensada e evidencia de replicación viral, elevación persistente dos niveis da ALT e inflamación activa ou fibrosis na biopsia hepática.

Pacientes con HBeAg positivo ou negativo sen tratamento previo con AN.

En pacientes sen tratamento previo 0.5mg en toma oral ao día e 1mg en pacientes con resistencia a lamivudina.

Cefalea, cansazo, mareo e nauseas, pouco frecuente acidosis láctica ou esteatoses hepática.

Telbivudina

(NICE, 2008)

Adultos con enfermidade hepática compensada, HBeAg positivo ou negativo e evidencia de replicación viral, elevación persistente da ALT e histología con evidencia de inflamación e ou fibroses.

600mg unha vez ao día en toma oral.

Mareo, cefalea, tose, diarrea, dor abdominal, nauseas, cansazo, elevación da CPK, ATL e amilasa.

 

Tenofovir disoproxil

(Scottish Medicines Consortium, 2008)

Adultos con enfermidade hepática compensada, evidencia de replicación viral activa, elevación persistente de a ALT e inflamación activa e ou fibrosis na biopsia hepática.

245mg ao día vía oral.

Efectos secundarios similares ao adefovir, describiuse maior prevalencia de nauseas en pacientes HBeAg positivo e artralgias en HBeAg negativo.

Descoñécese a duración óptima do tratamento.

Recoméndase monitorizar función renal antes e durante o tratamento (determinacións da creatinina cada tres meses).

 Pacientes con indicación de tratamento:

Como ningún fármaco consegue erradicar o VHB e teñen unha eficacia limitada a longo prazo, para tomar a decisión de iniciar o tratamento teranse en conta a carga do DNA do VHB, os niveis da ALT, o grao de dano hepático, a idade e o estado de saúde do paciente así como a probabilidade de resposta. Non está indicado en pacientes con niveis da ALT por baixo de dúas veces os niveis normais e con dano moderado na histología hepática nin tampouco nos menores de 30 anos con persistencia de niveis normais da ALT e altos do DNA do VHB sen sospeita de enfermidade hepática, historia familiar de CHC ou cirroses (*EASL, 2009; NICE, 2008).

As indicacións de tratamento son as mesmas en pacientes con HBeAg positivo ou HBeAg negativo e deberá considerarse cando os niveis do DNA do VHB estean por encima de 2000 EU/ml e/ou os niveis da ALT por encima do nivel superior de normalidade e a biopsia hepática ou os resultados dos marcadores non invasivos que estean validados en pacientes con infección polo VHB, presenten unha inflamación de moderada a severa E/ou fibroses, considerando tamén a idade, o estado de saúde do paciente así como a dispoñibilidade de fármacos (EASL, 2009).

Deberán tratarse aos nenos con hepatite crónica B que presenten elevacións da ALT superiores ao dobre dos normais durante máis de 6 meses tanto con interferón alfa como con lamivudina, nestes casos os dous demostraron unha eficacia similar (SorrellMF, 2009).

En pacientes con HBeAg positivo recoméndase manter o tratamento polo menos durante 6 meses tras a desaparición en soro do HBeAg e a aparición do anti-HBe (seroconversión), desta forma a supresión viral poderá manterse dun 50 a un 90% dos casos. En pacientes co HBeAg negativo e anti-HBe positivo, as recaídas alcanzan até o 90% se se suspende o tratamento despois de máis dun ano durante o que os niveis do DNA do VHB permaneceron indetectables e pola tanto non está claro cal é o mellor momento para suspendelo (LoK AS, 2007;*NICE, 2007).

Algoritmo diagnóstico

*Algoritmo de manexo de Hepatite B Crónica

Cal é o seguimento dos pacientes que reciben tratamento?

A medición da carga viral (DNA do VHB) é un importante marcador de dano hepático futuro e de posibles resistencias ao tratamento, tamén é moi útil para determinar a eficacia do tratamento. De forma arbitraria considerouse o nivel de 20.000 EU/ml (>10.000 copias/ml) como alto na infección crónica polo VHB (LoK AS, 2007). Os seus niveis adoitan correlacionarse cos da ALT (cando se reducen os primeiros adoitan normalizarse os segundos). A súa diminución durante o tratamento en pacientes HBeAg positivo indica probable seroconversión (NICE, 2008).

Os pacientes que reciben tratamento con AN, deberán realizar unha bioquímica hepática cada 3 meses con determinación de niveis do DNA do VHB e cada tres a seis meses tras finalizar o tratamento. Nos que inicialmente presentan HBeAg positivo, o HBeAg e o anti-HBe cada 6 meses durante o tratamento e o HBsAg cada 6 e 12 meses en pacientes con HBeAg negativo. O tratamento con AN podería suspenderse ás 24-48 semanas despois de conseguirse a seroconversión do HBeAg aínda que se deberán seguir realizando determinacións do HBAg cada seis meses (EASL, 2009; Lok AS, 2007).

Os pacientes que non obteñen unha resposta favorable tras 6 meses de tratamento deberán cambialo por outro (Lok AS, 2007).

Como se manifesta a coinfección do VHB con outros virus?

Coinfección do VHB e virus da hepatite delta (VHD)

O VHD é un virus incompleto de*ARN (acedo ribonucleico), que só é infeccioso en presenza do VHB. É máis frecuente en poboacións do Mediterráneo ou en América do Sur aínda que a posta en marcha de programas de vacinación contra a hepatite B reduciu significativamente a súa prevalencia.

A infección pode ocorrer de dúas maneiras: coinfección co VHB provocando unha hepatite aguda máis severa con evolución infrecuente á cronicidad, ou como unha superinfección en pacientes portadores do VHB que adoita evolucionar a unha infección crónica con presenza dos dous virus. Ambas as formas incrementan o risco de hepatite fulminante (Lok AS, 2007).

As vías de transmisión son similares ás do VHB e a poboación de risco máis importante son ADVP, as súas parellas sexuais, prostitutas e con menor frecuencia outros grupos (Bialek SR, 2005). A sospeita clínica da infección polo VHD deberá realizarse cando a hepatite B aguda curse de forma severa, se un paciente portador crónico do VHB sofre un cadro de hepatite aguda ou cursa con enfermidade hepática rapidamente progresiva.

O diagnóstico confírmase pola presenza en soro do anticorpo anti-VHD ou co test de determinación do ARN do VHD.

O principal obxectivo do tratamento consiste en obter a supresión da replicación do VHD, o único fármaco aprobado para o tratamento de pacientes con coinfección crónica é o Interferón alfa tanto na súa forma estándar como pegilada, parece ser máis eficaz a doses máis altas e polo menos durante un ano de tratamento (EASL, 2009).

En pacientes con hepatite crónica polo VHB e superinfección co VHD, existe máis risco de evolucionar a cirrosis, descompensación hepática ou a CHC que os pacientes con infección única polo VHB.

A forma máis eficaz de previr a infección polo VHD é vacinando fronte á hepatite B á poboación susceptible de infectarse (Lok AS, 2007).

Coinfección do VHB e Virus da hepatite C

Do 10 ao 15% de pacientes con hepatite crónica polo VHB están tamén infectados polo VHC, esta coinfección é máis frecuente en ADVP.

Cando se produce unha coinfección co VHC nun paciente con infección aguda polo VHB as cifras de ALT son menores que na infección por VHB e diminúe o período de permanencia en soro do HbsAg (Lok AS, 2007) pero aumenta o risco de hepatite fulminante (Liaw YF, 2004).

A superinfección dos pacientes portadores do HBsAg co VHC reduce os niveis do DNA do VHB tanto a nivel hepático como en soro e aumenta a proporción de seroconversión do HBsAg.

Os pacientes con ambas as infeccións teñen maior risco de evolucionar a cirroses e CHC que calquera das infeccións por separado.

Nestes pacientes está indicado a administración de interferon alfa pexilado con ribavirina e con AN se se reactiva o VHB durante ou despois do aclaramiento de de o VHC (EASL, 2009).

C. Coinfección do VHB e o VIH

A coinfección de ambos os virus complica o manexo dos pacientes e obriga a un emprego máis coidadoso dos fármacos antirretrovirais para o VIH con obxecto de evitar complicacións hepáticas e o desenvolvemento de resistencias antivirais (Weinbaum CM, 2008).

Esta coinfección adoita ter unha progresión máis rápida da enfermidade hepática con maior risco de desenvolver cirroses e deben ter os mesmos criterios de screening do CHC que os que teñen infección única (Bruix J, 2005).

Neste tipo de enfermos as indicacións para tratar o VHB son idénticas ás dos monoinfectados. A actitude máis adecuada consiste en utilizar fármacos con acción simultánea para ambos os virus. O tenofovir e a emtricitabina son a alternativa terapéutica, asociados a un terceiro fármaco con actividade específica fronte ao VIH (EASL, 2009).

Recoméndase vacinar contra a hepatite A en os que teñan ausencia do anti VHA IgG (Marcadores de hepatites) (New York State Department of Health, 2008).